Επιλογή Σελίδας

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΑ ΑΙΤΙΑ ΑΠΟΒΟΛΩΝ

Woman_SadΕνδοκρινικές διαταραχές έχουν κατ’ επανάληψη συσχετιστεί με καθ’ έξιν αποβολές. Η ωορρηξία, η εμφύτευση, καθώς και τα πρώτα στάδια της εγκυμοσύνης εξαρτώνται από ένα σωστό μητρικό ενδοκρινικό σύστημα. Διαταραχές του θυρεοειδούς, ανεπάρκεια της ωχρινικής φάσης, ο σακχαρώδης διαβήτης, η αντίσταση στην ινσουλίνη και το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών είναι οι ενδοκρινικές ανωμαλίες που πιο συχνά συνδέεται με καθ’ έξιν αποβολές. Ακριβής διάγνωση και θεραπεία αυτών των ενδοκρινικών διαταραχών είναι θεμελιώδης για τη βελτίωση της διατήρησης της εγκυμοσύνης.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Επανειλημμένες ή καθ’ έξιν αποβολές είναι μια νόσος διαφορετική από την υπογονιμότητα. Ορίζεται από δύο ή περισσότερες κλινικά αναγνωρισμένες αποτυχημένες εγκυμοσύνες πριν από τις 20 εβδομάδες ή με ένα εμβρυϊκό βάρος <500 g (1). Οι περισσότεροι ερευνητές συμφωνούν ότι τόσο η έκτοπη όσο και μύλη κύηση δεν πρέπει να συμπεριληφθούν στον ορισμό.

Όταν η αιτία είναι άγνωστη, κάθε απώλεια εγκυμοσύνης αξίζει προσεκτική αξιολόγηση για να προσδιοριστεί αν χρειάζονται ειδικές εξετάσεις. Μετά από τρεις ή περισσότερες απώλειες, μια διεξοδική αξιολόγηση είναι δικαιολογημένη. Παρά το γεγονός ότι περίπου το 25% όλων των αναγνωρισμένων εγκυμοσυνών θα καταλήξουν σε αποβολή, λιγότερο από το 5% των γυναικών θα βιώσουν δύο συνεχόμενες αποβολές, και μόνο το 1% θα βιώσουν τρεις ή περισσότερες.

Destiny_of_fertilized_oocytes_copyΗ απώλεια εγκυμοσύνης είναι δυστυχώς η πιο συχνή επιπλοκή της κύησης, που εμφανίζεται σε ποσοστό μέχρι 75% όλων των γυναικών που προσπαθούν να συλλάβουν (2,3), όπως φαίνεται και στο διπλανό σχήμα. Οι περισσότερες από αυτές τις απώλειες δεν αναγνωρίζονται και συμβαίνουν πριν ή μαζί με την αναμενόμενη έμμηνο ρύση. Από αυτές που αναγνωρίζονται, 15-20% είναι αυτόματες αποβολές ή έκτοπη κύηση. Περίπου το 5% των ζευγαριών που προσπαθούν να συλλάβουν έχουν 2 συνεχόμενες αποβολές, και περίπου 1% των ζευγαριών έχουν 3 ή περισσότερες συνεχόμενες απώλειες (4).

Τα ενδοκρινικά αίτια επανειλημμένων αποβολών αναφέρονται σε δύο ή περισσότερες πρόωρες απώλειες εγκυμοσύνης πριν τις 10 συμπληρωμένες εβδομάδων κύησης (5).

Πρόωρη απώλεια της κύησης (ΠΑΚ) διαγιγνώσκεται σε τουλάχιστον 1% των ζευγαριών που προσπαθούν να συλλάβουν.

Οι αιτίες για καθ’ έξιν αποβολές περιλαμβάνουν χρωμοσωμικές ανωμαλίες στους γονείς, ανατομικές ανωμαλίες της μήτρας, και ορμονικές, λοιμώδεις, φλεγμονώδεις, ανοσολογικές και θρομβοφιλικές διαταραχές. Οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες στους γονείς, εμφανίζονται περίπου στο 3,5 με 5% των ζευγαριών που μελετήθηκαν (7,8). Ανατομικές ανωμαλίες της μήτρας παρουσιάζονται περίπου στο 18% των ζευγαριών που αντιμετωπίζουν ΠΑΚ (9,10). Η χειρουργική διόρθωση της μήτρας και η αφαίρεση, αν υπάρχουν, ενδομήτριων πολυπόδων και υποβλεννογόνιων ινομυωμάτων συνδέεται με σημαντική βελτίωση του αποτελέσματος (9-11).

Η σύνδεση μεταξύ του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου και της ΠΑΚ είναι επίσης ευρέως αποδεκτή (12). Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο είναι μία μη φλεγμονώδης αυτοάνοση νόσος χαρακτηριζόμενη από την παρουσία ετερογενούς ομάδας αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων, κυρίως αντιπηκτικό του λύκου και αντικαρδιολιπινικά αντισώματα, στο πλάσμα ασθενών με θρόμβωση (αρτηριακή ή/και φλεβική) και με / ή με επιπλοκές κύησης (αποβολές, ενδομήτριοι θάνατοι, επιβράδυνση της ανάπτυξης του εμβρύου, πρόωροι τοκετοί) και με / ή με θρομβοκυτοπενία. Η παρουσία των αυτοαντισωμάτων στο αίμα μπορεί να ανιχνευθεί με ανοσολογικές μεθόδους και λειτουργικές δοκιμασίες πήξεως. Τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα στρέφονται εναντίον των αρνητικά φορτισμένων φωσφολιπιδίων της κυτταροπλασματικής μεμβράνης των κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των ενδοθηλιακών κυττάρων και των αιμοπεταλίων και εναντίον πρωτεϊνών πλάσματος που δεσμεύουν αρνητικά φορτισμένα φωσφολιπίδια. Η θεραπεία του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου με ασπιρίνη και ηπαρίνη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι αποτελεσματική και ευρέως αποδεκτή (13).

Τα ενδοκρινικά αίτια επανειλημμένων αποβολών περιλαμβάνουν τα νοσήματα του θυρεοειδούς, την ανεπάρκεια της ωχρινικής φάσης, το σακχαρώδη διαβήτη, την αντίσταση στην ινσουλίνη και το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών (ΣΠΩ). Οι ορμονικές ανωμαλίες έχουν επιπτώσεις πολύ νωρίς στην εγκυμοσύνη και είναι πιο στενά συνδεδεμένες με απώλεια της κύησης στο πρώτο τρίμηνο.

ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ

Η λειτουργία του θυρεοειδούς αδένα αλλάζει δραματικά με το ξεκίνημα μιας φυσιολογικής εγκυμοσύνης (14), όπως αναλύεται στο άρθρο “Εγκυμοσύνη και Θυρεοειδής“. Μια πρόσφατη μελέτη (2009) της λειτουργίας του θυρεοειδούς σε σχέση με την έκβαση της εγκυμοσύνης, αποκάλυψε μια θετική γραμμική συσχέτιση μεταξύ απώλειας της κύησης και των επιπέδων της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH) της μητέρας, συμπεριλαμβανομένων και τιμών της TSH που ήταν εντός των φυσιολογικών ορίων (15).

Τα αυτοάνοσα νοσήματα του θυρεοειδούς είναι η πιο συχνή ενδοκρινική διαταραχή σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας. Συχνά παραμένει αδιάγνωστη για αρκετά χρόνια πριν εμφανιστεί με υπερθυρεοειδισμό ή υποθυρεοειδισμό. Στις γυναίκες παρουσιάζεται σε ποσοστό από 10% έως 15%, και είναι έως 10 φορές πιο συχνή στις γυναίκες παρά στους άνδρες (16). Στις εγκύους η αυτοάνοση νόσο θυρεοειδούς έχει ένα ποσοστό 5% έως 20%, ανάλογα με τον πληθυσμό έχει μελετηθεί (17).

Stagnaro-Green et al (18), ήταν οι πρώτοι που συνέδεσαν τα αντισώματα του θυρεοειδούς με τις καθ’ έξιν αποβολές σε μια μελέτη του 1990 που έδειξε αυξημένα επίπεδα αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων σε γυναίκες με επανειλημμένες αποβολές. Από τότε, η βιβλιογραφία είναι γεμάτη με αντίστοιχες μελέτες που υποδηλώνουν μια θετική συσχέτιση μεταξύ των αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων και καθ’ έξιν αποβολών (19-27). Ο ακριβής μηχανισμός μέσω του οποίου τα αντιθυρεοειδικά αντισώματα του θυρεοειδούς οδηγούν σε επανειλημμένες αποβολές είναι άγνωστος. Οι περισσότεροι ερευνητές υποθέτουν ότι τα αντισώματα του θυρεοειδούς είναι απλώς δείκτες της πιο γενικευμένης αυτοανοσίας που οδηγεί σε πρόωρη απώλεια της εγκυμοσύνης.

Η Αμερικανική Εταιρεία Θυρεοειδούς (American Thyroid Association) δημοσίευσε το 2011 (28) τις οδηγίες για τη διάγνωση και αντιμετώπιση της νόσου του θυρεοειδούς κατά την εγκυμοσύνη και μετά τον τοκετό (Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum). Αντίστοιχα, τον Αύγουστο του 2012 (29), και η Αμερικανική Ενδοκρινολογική Εταιρεία (The Endocrine Society) δημοσίευσε τις οδηγίες κλινικής πρακτικής αναφορικά με τη δυσλειτουργία του θυρεοειδούς κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και μετά τον τοκετό (Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society clinical practice guideline). Οι οδηγίες αυτές αναθεώρησαν προηγούμενες και προσδιόρισαν ότι οι φυσιολογικές τιμές της TSH πρέπει να είναι: πρώτο τρίμηνο 0.1–2.5 mIU/L, δεύτερο τρίμηνο 0.2–3.0 mIU/L, τρίτο τρίμηνο 0.3–3.0 mIU/L.

Ο υποθυρεοειδισμός πρέπει να διορθωθεί πριν ή στα αρχικά στάδια της εγκυμοσύνης. Το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης είναι πολύ σημαντικό για το έμβρυο γιατί σε αυτό το διάστημα γίνεται η οργανογένεση, δηλαδή ο σχηματισμός των διαφόρων οργάνων και κυρίως ο εγκέφαλος. Μετά τις 14 βδομάδες αρχίζει να λειτουργεί πλέον ο θυρεοειδής του εμβρύου.

Πρόσφατη ανασκόπηση μελετών της βάσης δεδομένων Cochrane (30) έδειξε ότι “μπορεί να αποδειχθεί χρήσιμο” να δίνεται θεραπεία σε γυναίκες με υποκλινικό υποθυρεοειδισμό σε μια προσπάθεια ελαττωθούν οι πιθανότητες τους για δυσμενή έκβαση της εγκυμοσύνης, συμπεριλαμβανομένης της αποβολής.

ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΩΧΡΙΝΙΚΗΣ ΦΑΣΗΣ

Η ωχρινική φάση ξεκινά με τη μεσοκυκλική εκκριτική αιχμή της LH και χαρακτηρίζεται από τη ραγδαία αύξηση της προγεστερόνης που κορυφώνεται κατά τη διάρκεια του παραθύρου της εμφύτευσης (περίπου ημέρες 19 έως 23 του κύκλου).

Το εμφυτευμένο έμβρυο παράγει χοριακή γοναδοτροπίνη (hCG) που διεγείρει την παραγωγή προγεστερόνης από το ωχρό σωμάτιο της ωοθήκης. Το ωχρό σωμάτιο συνεχίζει να παράγει προγεστερόνη και να υποστηρίζει την εγκυμοσύνη μέχρι την 7η έως 9η εβδομάδα της κύησης, όταν ο αναπτυσσόμενος πλακούντας αναλαμβάνει την παραγωγή προγεστερόνης κατά την εγκυμοσύνη. Εάν το ωχρό σωμάτιο αφαιρεθεί πριν την 8η εβδομάδα της κύησης, η εγκυμοσύνη θα σταματήσει (31).

Οι θεραπευτικές επιλογές για γυναίκες με καθ’ έξιν αποβολές περιλαμβάνουν πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας (32), χορήγηση χοριακής γοναδοτροπίνης στην ωχρινική φάση (33-34), και χορήγηση προγεστερόνης. Όλα παραμένουν κάπως αμφιλεγόμενα, αν και η πιο συχνά χρησιμοποιούμενη αγωγή είναι η χορήγηση προγεστερόνης. Μια πρόσφατη ανασκόπηση της βάσης δεδομένων Cochrane έδειξε ότι σε 15 μελέτες που αναλύθηκαν και περιελάμβαναν 2118 γυναίκες ότι η χορήγηση προγεστερόνης δεν εμπόδισε μεμονωμένες αυτόματες αποβολές (odds ratio: 0.98; 95% confidence interval, 0.78 to 1.24), αλλά ήταν αποτελεσματική σε γυναίκες με ιστορικό τριών ή περισσοτέρων συνεχόμενων αποβολών (odds ratio: 0.38; 95% confidence interval, 0.2 to 0.7) (35). Κολπική χορήγηση προγεστερόνης, 100 mg δύο φορές την ημέρα, ξεκινώντας 2 με 3 ημέρες μετά την ωορρηξία φαίνεται να έχει ικανοποιητικά αποτελέσματα σε γυναίκες με επανειλημμένες αποβολές.

ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ

Γυναίκες με σακχαρώδη διαβήτη, οι οποίες έχουν καλό μεταβολικό έλεγχο, δεν έχουν περισσότερες πιθανότητες να αποβάλουν από γυναίκες χωρίς διαβήτη. Ωστόσο, γυναίκες με ανεπαρκώς ελεγχόμενο διαβήτη, όπως αποδεικνύεται από τα υψηλά επίπεδα γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης HbA1c κατά το πρώτο τρίμηνο, βρίσκονται σε σημαντικά αυξημένο κίνδυνο αποβολής και διαταραχών του σχηματισμού του εμβρύου. Το ποσοστό αποβολών αυξάνει 2-3 φορές σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό. Έλεγχος για λανθάνοντα διαβήτη ή αντίσταση στην ινσουλίνη σε ασυμπτωματικές γυναίκες είναι αναγκαίος εφόσον υπάρχει ιστορικό προηγούμενης παλίνδρομου κύησης ή επανειλημμένων αποβολών. Επιπλέον παράγοντες είναι το μεγαλύτερο βάρος πριν την εγκυμοσύνη, ηλικία μεγαλύτερη από 35, κληρονομική προδιάθεση για σακχαρώδη διαβήτη, σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών, σακχαρώδης διαβήτης σε προηγούμενη εγκυμοσύνη, και προηγούμενο μωρό ή η ίδια η έγκυος με μεγαλύτερο βάρος γέννησης.

ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ ΚΑΙ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ

Εκτιμάται ότι το 40% των κυήσεων σε γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (ΣΠΩ) θα καταλήξει σε αποβολή (36). Το ΣΠΩ είναι μια σύνθετη διαταραχή που περιλαμβάνει ανωμαλίες στις ορμονικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ του παγκρέατος, του υποθάλαμου της υπόφυσης, των ωοθηκών, το ήπαρ, και το λιπώδη ιστό. Γυναίκες με ΣΠΩ εμφανίζουν συνήθως ακανόνιστη έμμηνο ρύση, παχυσαρκία, αυξημένα ανδρογόνα, αυξημένα επίπεδα της LH, υπερπρολακτιναιμία, αντίσταση στην ινσουλίνη και υπερινσουλιναιμία. Δεν εμφανίζουν όλες οι γυναίκες με ΣΠΩ όλες αυτές τις ανωμαλίες, και ο φαινότυπος της διαταραχής εξαρτάται από τους διαφόρους συνδυασμούς αιτιολογιών και ανωμαλιών. Είναι ενδιαφέρον ότι σε γυναίκες με ΣΠΩ βρίσκουμε τρεις φορές συχνότερα αντιθυρεοειδικά αντισώματα σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό (37).

Η υπερινσουλιναιμία και η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για αποβολές (38). Η αντίσταση στην ινσουλίνη έχει συσχετισθεί με έναν αριθμό μεταβολικών ανωμαλιών όπως υψηλότερα ανδρογόνα, δυσανεξία στη γλυκόζη και αυξημένα επίπεδα του αναστολέα του ενεργοποιητή του ιστικού πλασμινογόνου (ΡΑ inhibitor), ενός αναστολέα της ενδαγγειακής ινωδόλυσης (39). Περίπου 40% ασθενών με ΣΠΩ έχουν αντίσταση στην ινσουλίνη.

Παράγοντες που βελτιώνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη και μειώνουν τα επίπεδα της ινσουλίνης, όπως η μετφορμίνη, φαίνεται να έχουν θετικό θεραπευτικό αποτέλεσμα. Θεραπεία γυναικών με καθ’ έξιν αποβολές και ΣΠΩ με μετφορμίνη έδειξε ότι μειώνει τα ποσοστά της πρόωρης απώλειας της εγκυμοσύνης σε μια σειρά από μελέτες (36,40-42). Η μετφορμίνη φαίνεται να βελτιώνει τα ποσοστά αποβολών και σε γυναίκες που είχαν παθολογική δοκιμασία ανοχής γλυκόζης πριν την εγκυμοσύνη (43). Η χρήση της μετφορμίνη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης της μητέρας δεν φαίνεται να συνδέεται με τερατογένεση ή αναπτυξιακές διαταραχές στα παιδιά (44).

Φαίνεται λοιπόν ότι δικαιολογείται σε γυναίκες με ιστορικό καθ´ έξιν αποβολών, όλες οι γυναίκες που προσέρχονται για αξιολόγηση, να ελέγχονται για πιθανή αντίσταση στην ινσουλίνη.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Fertil Steril. 2013; 99:63.
  2. Boklage CE. Survival probability of human conceptions from fertilization to term. Int J Fertil 1990;35(2):75, 79–80, 81–94.
  3. Wilcox AJ, Weinberg CR, O’Connor JF, et al. Incidence of early loss of pregnancy. N Engl J Med 1988;319(4):189–194.
  4. Allison JL, Schust DJ. Recurrent first trimester pregnancy loss: revised definitions and novel causes. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2009 Dec;16(6):446-50.
  5. Smith ML, Schust DJ. Endocrinology and recurrent early pregnancy loss. Semin Reprod Med. 2011 Nov;29(6):482-90.
  6. Rai R, Regan L. Recurrent miscarriage. Lancet 2006;368(9535):601–611.
  7. Fryns JP, Van Buggenhout G. Structural chromosome rearrangements in couples with recurrent fetal wastage. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998;81(2):171–176.
  8. Jaslow CR, Carney JL, Kutteh WH. Diagnostic factors identified in 1020 women with two versus three or more recurrent pregnancy losses. Fertil Steril 2010;93(4):1234–1243.
  9. Proctor JA, Haney AF. Recurrent first trimester pregnancy loss is associated with uterine septum but not with bicornuate uterus. Fertil Steril 2003;80(5):1212–1215.
  10. Propst AM, Hill JA III. Anatomic factors associated with recurrent pregnancy loss. Semin Reprod Med 2000;18(4):341–350.
  11. Homer HA, Li TC, Cooke ID. The septate uterus: a review of management and reproductive outcome. Fertil Steril 2000;73(1):1–14.
  12. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006;4(2):295–306.
  13. Ziakas PD, Pavlou M, Voulgarelis M. Heparin treatment in antiphospholipid syndrome with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol 2010;115(6):1256–1262.
  14. Glinoer D. The regulation of thyroid function in pregnancy: pathways of endocrine adaptation from physiology to pathology. Endocr Rev 1997;18(3):404–433.
  15. Benhadi N, Wiersinga WM, Reitsma JB, Vrijkotte TG, Bonsel GJ. Higher maternal TSH levels in pregnancy are associated with increased risk for miscarriage, fetal or neonatal death. Eur J Endocrinol 2009;160(6):985–991.
  16. Poppe K, Velkeniers B, Glinoer D. Thyroid disease and female reproduction. Clin Endocrinol (Oxf) 2007;66(3):309–321.
  17. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, et al. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab 2002;87(2):489–499.
  18. Stagnaro-Green A, Roman SH, Cobin RH, el-Harazy E, Alvarez-Marfany M, Davies TF. Detection of at-risk pregnancy by means of highly sensitive assays for thyroid autoantibodies. JAMA 1990;264(11):1422–1425.
  19. Bussen S, Steck T. Thyroid autoantibodies in euthyroid non-pregnant women with recurrent spontaneous abortions. Hum Reprod 1995;10(11):2938–2940.
  20. Glinoer D, Soto MF, Bourdoux P, et al. Pregnancy in patients with mild thyroid abnormalities: maternal and neonatal repercussions. J Clin Endocrinol Metab 1991;73(2):421–427.
  21. Kutteh WH, Yetman DL, Carr AC, Beck LA, Scott RT Jr. Increased prevalence of antithyroid antibodies identified in women with recurrent pregnancy loss but not in women undergoing assisted reproduction. Fertil Steril 1999;71(5):843–848.
  22. Pratt D, Novotny M, Kaberlein G, Dudkiewicz A, Gleicher N. Antithyroid antibodies and the association with non-organ-specific antibodies in recurrent pregnancy loss. Am J Obstet Gynecol 1993;168(3 Pt 1):837–841
  23. Singh A, Dantas ZN, Stone SC, Asch RH. Presence of thyroid antibodies in early reproductive failure: biochemical versus clinical pregnancies. Fertil Steril 1995;63(2):277–281.
  24. Esplin MS, Branch DW, Silver R, Stagnaro-Green A. Thyroid autoantibodies are not associated with recurrent pregnancy loss. Am J Obstet Gynecol 1998;179(6 Pt 1):1583–1586.
  25. Rushworth FH, Backos M, Rai R, Chilcott IT, Baxter N, Regan L. Prospective pregnancy outcome in untreated recurrent miscarriers with thyroid autoantibodies. Hum Reprod 2000;15(7):1637–1639.
  26. Kaprara A, Krassas GE. Thyroid autoimmunity and miscarriage. Hormones (Athens) 2008;7(4):294–302.
  27. Matalon ST, Blank M, Ornoy A, Shoenfeld Y. The association between anti-thyroid antibodies and pregnancy loss. Am J Reprod Immunol 2001;45(2):72–77.
  28. Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander E, Azizi F, Mestman J, Negro R, Nixon A, Pearce EN, Soldin OP, Sullivan S, Wiersinga W; American Thyroid Association Taskforce on Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum. Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum. Thyroid. 2011 Oct;21(10):1081-125.
  29. De Groot L, Abalovich M, Alexander EK, Amino N, Barbour L, Cobin RH, Eastman CJ, Lazarus JH, Luton D, Mandel SJ, Mestman J, Rovet J, Sullivan S. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Aug;97(8):2543-65.
  30. Reid SM, Middleton P, Cossich MC, Crowther CA. Interventions for clinical and subclinical hypothyroidism in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2010;(7):CD007752.
  31. Csapo AI, Pulkkinen MO,Wiest WG. Effects of luteectomy and progesterone replacement therapy in early pregnant patients. Am J Obstet Gynecol 1973;115(6):759–765.
  32. Sherman BM, Korenman SG. Measurement of plasma LH, FSH, estradiol and progesterone in disorders of the human menstrual cycle: the short luteal phase. J Clin Endocrinol Metab 1974;38(1):89–93.
  33. Harrison RF. Human chorionic gonadotrophin (hCG) in the management of recurrent abortion; results of a multi-centre placebo-controlled study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1992;47(3):175–179.
  34. Li TC, Tuckerman EM, Laird SM. Endometrial factors in recurrent miscarriage. Hum Reprod Update 2002;8(1):43–52.
  35. Haas DM, Ramsey PS. Progestogen for preventing miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 2008;(2):CD003511.
  36. Glueck CJ, Wang P, Goldenberg N, Sieve-Smith L. Pregnancy outcomes among women with polycystic ovary syndrome treated with metformin. Hum Reprod 2002;17(11):2858–2864.
  37. Janssen OE, Mehlmauer N, Hahn S, Offner AH, Gärtner R. High prevalence of autoimmune thyroiditis in patients with polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol 2004;150(3):363–369.
  38. Cocksedge KA, Li TC, Saravelos SH, Metwally M. A reappraisal of the role of polycystic ovary syndrome in recurrent miscarriage. Reprod Biomed Online 2008;17(1): 151–160.
  39. Palomba S, Orio FJr, Falbo A, Russo T, Tolino A, Zullo F. Plasminogen activator inhibitor 1 and miscarriage after metformin treatment and laparoscopic ovarian drilling in patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2005;84(3):761–765.
  40. Glueck CJ, Phillips H, Cameron D, Sieve-Smith L, Wang P. Continuing metformin throughout pregnancy in women with polycystic ovary syndrome appears to safely reduce first-trimester spontaneous abortion: a pilot study. Fertil Steril 2001;75(1):46–52.
  41. Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S, Roberts KA, Nestler JE. Effects of metformin on early pregnancy loss in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(2):524–529.
  42. Sills ES, Perloe M, Palermo GD. Correction of hyperinsulinemia in oligoovulatory women with clomiphene-resistant polycystic ovary syndrome: a review of therapeutic rationale and reproductive outcomes. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2000;91(2):135–141.
  43. Zolghadri J, Tavana Z, Kazerooni T, Soveid M, Taghieh M. Relationship between abnormal glucose tolerance test and history of previous recurrent miscarriages, and beneficial effect of metformin in these patients: a prospective clinical study. Fertil Steril 2008;90(3):727–730.
  44. Glueck CJ, Goldenberg N, Pranikoff J, Loftspring M, Sieve L, Wang P. Height, weight, and motor-social development during the first 18 months of life in 126 infants born to 109 mothers with polycystic ovary syndrome who conceived on and continued metformin through pregnancy. Hum Reprod 2004;19(6):1323–1330.